『抗排斥藥』離我們不太遠
日期：2020-03-03
抗排斥藥，長吃才能久安
回顧20世紀的醫學發展，器官移植絕對是最重大的進展之一。如今在治療一些終末期疾病時，器官移植已成為臨床醫生手中最后的“殺手锏”。受益于這項技術，許多生命垂危的患者有幸根治頑癥、實現長期生存，最終甚至可以像正常人一樣重返社會。
據統計，目前我國腎移植患者的10年存活率已經超過60%，肝移植患者的5年存活率也已達到了50%。筆者近期采訪了中國最早開展腎移植的中心——北京友誼醫院腎移植中心，也是目前國內最大的腎移植中心之一，中心主任為北京泌尿外科研究所學科帶頭人、友誼醫院泌尿外科主任田野教授。田教授指出，目前器官移植技術水平已日臻成熟，這是醫學基礎、臨床水平綜合發展的體現，其中免疫抑制技術的發展起到了至關重要的作用。
排斥反應有快有慢
如同一個國家必須擁有軍隊、警察一樣，我們體內也有一套發達的免疫系統，只有當它運轉正常時，我們才能抵御外界病菌、病毒的入侵，才能清除體內衰老或發生惡變的細胞。但是，由于免疫系統的工作原理就是“排除異己”，因此成了移植器官存活的“絆腳石”——除非來自同卵雙生的兄弟姐妹，否則他人的器官一旦植入我們的體內，勢必成為免疫細胞“排斥”的目標。而這種排斥反應發動得有多快，損傷的程度有多嚴重，則在相當程度上取決于移植器官與我們的“親疏遠近”。
其中，最緊急、最猛烈的反應叫做“超急排斥”，一般發生在移植24小時內。通常認為，此種排斥主要是由于ABO血型以及人類白細胞抗原(以下稱HLA)配型嚴重不合。由于目前尚無有效的治療手段，所以超急排斥一旦發生，終將導致移植失敗。
如果提供器官的供體和接受器官的受體ABO血型相合，HLA配型吻合程度也比較高，超急排斥通常不會發生，但移植后數天到數月內，部分患者仍將面對另一類排斥反應，即急性排斥，屆時大量的免疫細胞仍會對移植器官“群起攻之”?！昂迷谕ㄟ^加大免疫抑制劑的用量，或加用作用更強的藥物，絕大多數急性排斥都會得到緩解，對移植器官今后的正常運轉影響也不大?！碧镆敖淌谡f道。
田野教授進一步指出，還有一種慢性排斥反應，通常在器官移植后數月至數年發生，對于這類排斥反應，移植界目前還存有很多疑問，而相應的防治手段仍然是以免疫抑制劑為主。那么，當前的免疫抑制藥物怎樣使用，其功效又如何呢?
三箭齊發抑制免疫反應
“所謂免疫抑制劑，就是對免疫反應具有抑制作用的藥物，它能夠抑制免疫細胞(如T細胞和B細胞等)的增殖和功能?！碧镆敖淌诮榻B道，“為了實現對排斥反應的全面抑制，我們需要將現有的免疫抑制藥物組合起來使用，目前最常用的組合包括三類藥，我們形象地稱之為‘三箭齊發’?！?/p>
三支箭中，最古老的要數糖皮質激素。作為一種非特異的免疫抑制劑，糖皮質激素對免疫反應的許多環節都有抑制作用。
第二支箭是鈣調素抑制劑，這類藥以環孢素A和他克莫司為代表，它們在抑制排斥反應的過程中，發揮著至關重要的作用。環孢素A堪稱器官移植歷史上的里程碑，問世后曾使肝移植存活率從此前的30%提高到70%，其作用在于抑制細胞因子白介素—2的合成，而后者正是免疫細胞活化的關鍵環節。
第三支箭用于臨床只有十多年，稱為霉酚酸類藥物，由于這類藥物肝腎毒性較小，相對比較安全，在抗排斥中的地位越來越重要。它們與環孢素A等藥物產生協同作用，在劑量足夠的前提下，進一步強化抗免疫的效果。
“將上述三種藥物聯合使用，可以大大降低免疫排斥的風險，也使移植器官與受體的免疫系統在很長的時間里相安無事?？梢哉f，經過近半個世紀的發展，抗排斥藥物在有效性方面已經非常過關了?！?/p>
幫助患者堅持服藥
盡管如此，臨床醫生卻仍有一些需要解決的“新問題”。上世紀70年代末，腎移植1年存活率達到50%已經很了不起，如今有些患者在移植術后甚至活過了40年。如何長期地“壓制”住排斥反應，仍是個嚴峻的挑戰。事實上，僅是保證患者堅持服用就是個難題。2006年，我國實施了第一例換臉手術。有媒體報道該患者已于去年年末死亡，這與他未能堅持服用免疫抑制藥物有很大的關系。
臨床上，將患者遵照醫囑接受治療的程度稱為“依從性”。而對于長期服用抗排斥藥物的患者而言，影響其依從性的因素卻有很多。除了費用、不方便之外，副作用可謂是最重要的影響因素。
人們常說“是藥三分毒”。田野教授指出，盡管經過多年的發展，抗排斥藥物不僅在有效性方面已經相當成熟，而且副作用也已經明顯降低，但后者仍會成為患者中斷治療的一大誘因，例如糖皮質激素就可能引起代謝紊亂、高血糖、高血脂、高血壓。
即使在抗排斥藥物中相對比較安全的霉酚酸類藥物也有“瑕疵”，例如有些患者服藥后會出現腹痛、腹瀉等胃腸道癥狀，少數患者在服藥期間甚至發生了嚴重的感染，一旦發生上述狀況，都會影響患者的依從性，造成霉酚酸藥物的減量或停用，失去了此類藥物對于移植器官的保護，最終影響到了藥物的療效。
為此，醫藥界努力開發新型的免疫抑制藥物將副作用降到最低。田野教授介紹，目前一種新型的“麥考酚鈉腸溶片”(商品名米芙/Myfortic)已經獲得美國及歐洲FDA批準并正式上市，該藥在胃的酸性條件下不溶解，到達小腸后才釋放出活性成分麥考酚酸(MPA)，獨特的劑型優勢減輕了胃腸道的不良反應，提高了藥物的耐受性及依從性，患者的減量及停藥現象較傳統的霉酚酸(嗎替麥考酚酸脂)顯著減少，保證了移植器官有足量的霉酚酸保護。另有臨床數據還發現，患者服藥期間的重癥感染發生率也顯著降低。
田野教授指出，在移植術后，只有長期規律服藥才能抑制住自身的排斥反應，正所謂長“吃”才能久安。在手術技術業已成熟、抗排斥藥物效果肯定的今天，如何提高患者的依從性，正成為關系患者長期生存的關鍵因素。
如何讓患者吃得起藥物，如何幫他們養成規律服藥的習慣，如何通過研發或改進藥物減少藥物的副作用，仍然是今后移植界關注的焦點。麥考酚鈉以獨特的腸溶劑型，提高了用藥的依從性及耐受性，保證了霉酚酸足夠的器官保護劑量，對幫助他們實現長期生存大有裨益。
